内分泌与代谢性疾病
α1-抗胰蛋白酶缺乏症
Alpha-1 Antitrypsin Deficiency, AATD
概述：AATD是一种常染色体共显性遗传病，也是成人肺气肿和儿童肝病的常见遗传病因。 病因与流行病学： 机制：SERPINA1基因突变导致α1-抗胰蛋白酶（AAT）合成异常或聚合物在肝细胞内堆积。AAT主要功能是抑制中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）。缺乏AAT导致肺泡被NE破坏（肺气肿）；AAT聚合物堆积导致肝细胞毒性（肝硬化）。 基因型：正常为PiMM。最常见的致病变异为PiZZ（纯合子，血清水平为正...
概述
AATD是一种常染色体共显性遗传病，也是成人肺气肿和儿童肝病的常见遗传病因。
病因和流行病学
机制：SERPINA1基因突变导致α1-抗胰蛋白酶（AAT）合成异常或聚合物在肝细胞内堆积。AAT主要功能是抑制中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）。缺乏AAT导致肺泡被NE破坏（肺气肿）；AAT聚合物堆积导致肝细胞毒性（肝硬化）。
基因型：正常为PiMM。最常见的致病变异为PiZZ（纯合子，血清水平为正常的10-15%），其次为PiSZ。
在高加索人群中较多见（1/1,500-1/3,500），亚洲人群相对罕见，但可能被低估。
基因型：正常为PiMM。最常见的致病变异为PiZZ（纯合子，血清水平为正常的10-15%），其次为PiSZ。
在高加索人群中较多见（1/1,500-1/3,500），亚洲人群相对罕见，但可能被低估。
临床表现
肺部（主要表现）：早发性全小叶型肺气肿（30-40岁起病），基底部明显。症状包括活动后气促、喘息、慢性咳嗽。吸烟会使发病年龄提前10年以上并加速病程。
肝脏：新生儿胆汁淤积（长时间黄疸），儿童或成人期出现的隐源性肝硬化、门脉高压、肝细胞癌。
皮肤：坏死性脂膜炎（罕见但具特征性）。
血管：c-ANCA阳性血管炎风险增加。
肝脏：新生儿胆汁淤积（长时间黄疸），儿童或成人期出现的隐源性肝硬化、门脉高压、肝细胞癌。
皮肤：坏死性脂膜炎（罕见但具特征性）。
血管：c-ANCA阳性血管炎风险增加。
辅助检查
血清AAT浓度测定：首选筛查。低于1.1 g/L (或 <20 μmol/L) 提示异常。需注意AAT是急性期反应蛋白，炎症时可能假性升高。
表型分析：等电聚焦电泳（IEF）确定Pi表型（如ZZ, SZ, MZ）。
基因分型/测序：PCR检测常见S/Z突变，或全基因测序发现罕见突变（Null型）。
影像学：高分辨率CT（HRCT）显示双肺基底部为主的全小叶性肺气肿，或支气管扩张。
表型分析：等电聚焦电泳（IEF）确定Pi表型（如ZZ, SZ, MZ）。
基因分型/测序：PCR检测常见S/Z突变，或全基因测序发现罕见突变（Null型）。
影像学：高分辨率CT（HRCT）显示双肺基底部为主的全小叶性肺气肿，或支气管扩张。
诊断
血清AAT水平降低 + 基因型或表型证实存在致病变异。
鉴别诊断
普通COPD：多在50岁后发病，长期大量吸烟史，肺气肿多位于上叶（小叶中心型）。
其他肝病：病毒性肝炎、自身免疫性肝病、威尔逊病。
囊性纤维化：汗液氯试验阳性，支气管扩张为主。
其他肝病：病毒性肝炎、自身免疫性肝病、威尔逊病。
囊性纤维化：汗液氯试验阳性，支气管扩张为主。
治疗
生活方式干预：绝对戒烟是减缓肺病进展的最关键措施。避免职业粉尘和二手烟。
替代疗法：静脉输注纯化人α1-抗胰蛋白酶（60 mg/kg，每周一次）。适用于AAT水平<11 μmol/L且有进行性肺功能下降（FEV1 35%-60%）的患者。目标是将血清水平提升至保护阈值以上。
对症治疗：支气管扩张剂、吸入激素（针对COPD）；抗生素（治疗感染）。
手术：终末期行肺移植或肝移植。
替代疗法：静脉输注纯化人α1-抗胰蛋白酶（60 mg/kg，每周一次）。适用于AAT水平<11 μmol/L且有进行性肺功能下降（FEV1 35%-60%）的患者。目标是将血清水平提升至保护阈值以上。
对症治疗：支气管扩张剂、吸入激素（针对COPD）；抗生素（治疗感染）。
手术：终末期行肺移植或肝移植。
临床管理
每年监测肺功能（FEV1）、肝功能及肝脏超声（筛查肝癌）。接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗。
遗传咨询及产前筛查建议
常染色体共显性遗传。PiZZ个体的父母通常为PiMZ（携带者）。PiMZ个体患肺病风险轻度增加（尤其吸烟时），建议家族成员筛查。
声明：以下内容仅供参考，不能替代专业医生的诊断和建议。
Strnad P, et al. Alpha-1 antitrypsin deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):46.
Miravitlles M, et al. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in alpha1-antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2017;50(5).
Sandhaus RA, et al. The diagnosis and management of alpha-1 antitrypsin deficiency in the adult. Chronic Obstr Pulm Dis. 2016;3(3):668-682.
Greene CM, et al. Alpha-1 antitrypsin deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16051.
Stoller JK, et al. Augmentation therapy with alpha-1 antitrypsin for emphysema. Cochrane Database Syst Rev. 2016.
Teckman JH. Liver disease in alpha-1 antitrypsin deficiency: current understanding and future therapy. COPD. 2013;10 Suppl 1:35-43.
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